UNIVERSIDAD | Universidad Pompeu Fabra |
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Centro/Departamento/Grupo de investigación | Departamento de Ciencias de la Salud Experimental, Laboratorio de Genómica Reguladora Endocrina |
Título de la investigación | Descifrando los mecanismos y las dianas genéticas de la célula Beta T1D |
Ámbito científico | Biomedicina |
Objetivo de Desarrollo Sostenible (ODS) | ODS 3. Garantizar una vida sana y promover el bienestar en todas las edades. |
Metas a las que contribuye | 3.4 Para 2030, reducir en un tercio la mortalidad prematura por enfermedades no transmisibles mediante la prevención y el tratamiento y promover la salud mental y el bienestar |
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La diabetes de tipo 1 (T1D) es la forma más común de diabetes en la infancia, y representa aproximadamente el 75% de los nuevos diagnósticos de diabetes en pacientes ≤ de 19 años de edad. En España la T1D afecta a ~1,2 más de 1.000 niños menores de 15 años causando un gran impacto económico para los pacientes, los servicios de salud y la sociedad en general debido a la necesidad de un reemplazo de insulina de por vida y a las frecuentes hospitalizaciones.
La enfermedad se desarrolla como consecuencia de una combinación de predisposición genética y factores ambientales. La combinación de estos eventos desencadena una enfermedad autoinmune que provoca una inflamación local de los islotes pancreáticos y una pérdida progresiva de células β. Aunque varios avances permitieron comprender parcialmente la patogénesis de la enfermedad, aún no se han aclarado los mecanismos precisos por los que se desencadena y agrava la autoinmunidad. Los estudios de asociación amplia del genoma descubrieron >60 loci asociados con el riesgo de T1D. La mayoría de esos loci albergan numerosos genes y la mayoría de las variantes asociadas se encuentran en regiones genómicas no codificantes, lo que sugiere que las variantes de riesgo de T1D pueden actuar alterando las relaciones de regulación de los genes. Trabajos recientes de nuestro grupo y otros sugieren que las células de β contribuyen activamente a la T1D a través de la activación de las vías de estrés intrínseco de la célula, y varios SNPs no HLA han sido implicados en estas respuestas deletéreas. Aplicando un análisis epigenómico del genoma amplio, nuestros datos preliminares demuestran que la exposición a las citoquinas proinflamatorias causa cambios profundos en el paisaje regulador de las células β. Sorprendentemente, descubrimos un enriquecimiento de las variantes de riesgo de T1D que se superponen a los elementos reguladores de respuesta a los estímulos celulares de β y las variantes descubiertas que afectan a las respuestas celulares al estrés inmunológico de β. Aquí proponemos explotar esos datos para identificar los mecanismos moleculares de T1D que actúan a nivel de la célula β. Combinaremos la captura de cromatina con técnicas de edición de genomas para identificar las variantes T1D que afectan a las respuestas de las células de β al estrés inmunológico e identificar sus genes diana.
El éxito limitado de las drogas que bloquean la autoinmunidad en la T1D se debe principalmente a dos factores. En primer lugar, la poca comprensión del mecanismo molecular que impulsa la destrucción autoinmune de las células β, limita el desarrollo de drogas de objetivo etiológico. En segundo lugar, el éxito limitado de los fármacos que bloquean la autoinmunidad en el diagnóstico clínico sugiere que las terapias deben introducirse pronto, antes del daño irreversible de las células productoras de insulina. Estas observaciones apuntan a la necesidad de contar con biomarcadores genéticos o moleculares tempranos de la enfermedad. Esperamos que nuestro enfoque para desenmascarar los biomarcadores y las variantes genéticas funcionales que permitan un diagnóstico temprano, antes de la destrucción de las células β. Una comprensión más profunda de la arquitectura genética subyacente a la T1D, así como la identificación de biomarcadores que reflejen el estado de salud de las células β, ayudará a decidir sobre la mejor terapia a utilizar, y a detectar eventuales efectos protectores sobre la supervivencia y la masa de las células β una vez que el tratamiento comience. Tales objetivos están en línea con la meta del 3er SDG, ya que el objetivo general de nuestro proyecto es reducir la mortalidad por T1D a través de una mejor prevención y tratamiento de la enfermedad.