Universitat | Universitat Pompeu Fabra |
---|---|
Centre/departament/grup de recerca | Departament de Ciències Experimentals de la Salut, Laboratori de Genòmica Reguladora Endocrina |
Títol de la recerca | Desxiframent de mecanismes i gens objectiu de cèl·lules beta T1D |
Àmbit científic | Biomedicina |
Objectiu de desenvolupament sostenible relacionat (ODS) | ODS 3. Salut i Benestar |
Meta/s a les que es contribueix | 3.4 Per 2030, reduir en un terç la mortalitat prematura per malalties no transmissibles mitjançant la prevenció i el tractament i promoure la salut mental i el benestar |
Per a més informació |
La Diabetis de tipus 1 (T1D) és la forma més freqüent de diabetis a la infància, ja que representa aproximadament el 75% dels nous diagnòstics de diabetis en pacients de ≤ 19 anys. A Espanya, la T1D afecta a aproximadament 1,2 de cada 1.000 nens menors de 15 anys, causant un impacte econòmic important per als pacients, els serveis sanitaris i la societat en general, a causa de la necessitat d’un reemplaçament d’insulina durant tota la vida i d’hospitalitzacions freqüents.
La malaltia es desenvolupa com a conseqüència d’una combinació de predisposició genètica i factors ambientals. Combinats, aquests esdeveniments desencadenen una malaltia autoimmune que provoca inflamació local dels illots pancreàtics i pèrdua progressiva de cèl·lules β. Tot i que diversos avenços van permetre una comprensió parcial de la patogènesi de la malaltia, encara queden per aclarir els mecanismes exactes pels quals es desencadena i s’agreuja l’autoimmunitat. Els estudis d’associació de tot el genoma van descobrir >60 loci associats amb la T1D. La majoria d’aquests loci alberguen nombrosos gens i la majoria de variants associades es localitzen en regions genòmiques no codificants, cosa que suggereix que les variants de risc de T1D poden actuar alterant les relacions reguladores de gens. Els treballs recents del nostre grup i d’altres suggereixen que les cèl·lules β contribueixen activament a la T1D mitjançant l’activació de les vies d’estrès intrínsec de les cèl·lules i s’han implicat diversos SNP no-HLA en aquestes respostes perjudicials. Mitjançant l’aplicació d’anàlisis epigenòmiques a tot el genoma, les nostres dades preliminars demostren que l’exposició a citoquines proinflamatòries provoca canvis profunds en el panorama regulador de les cèl·lules β. Sorprenentment, es va descobrir un enriquiment de les variants de risc T1D que es superposaven a elements reguladors sensibles a l’estímul de les cèl·lules β i variants sense màscara que afectaven les respostes de les cèl·lules β a l’estrès immunitari. Aquí proposem explotar aquestes dades per identificar mecanismes moleculars de la T1D que actuen a nivell de cèl·lules β. Combinarem la captura de cromatina amb tècniques d’edició del genoma per identificar variants de la T1D que afectin les respostes de les cèl·lules β a l’estrès immunològic i identifiquin els seus gens objectiu.
L’èxit limitat dels fàrmacs que bloquegen l’autoimmunitat en T1D es deu principalment a dos factors. En primer lloc, la poca comprensió del mecanisme molecular que condueix la destrucció autoimmune de les cèl·lules β limita el desenvolupament de fàrmacs objectius etiològics. En segon lloc, l’èxit limitat dels fàrmacs que bloquegen l’autoimmunitat en el diagnòstic clínic suggereix que les teràpies s’han d’introduir aviat, abans del dany irreversible a les cèl·lules productores d’insulina. Aquestes observacions apunten a la necessitat de primers biomarcadors de malalties genètiques o moleculars. Esperem que el nostre enfocament desveli biomarcadors i variants genètiques funcionals que permetin un diagnòstic anticipat, abans de la destrucció de les cèl·lules β. Una comprensió més profunda de l’arquitectura genètica subjacent a la T1D, així com la identificació de biomarcadors que reflecteixin l’estat de salut de les cèl·lules β, ajudaran a decidir la millor teràpia que s’utilitzarà, així com a detectar els efectes protectors possibles sobre la supervivència i la massa de les cèl·lules β un cop realitzat l’inici del tractament. Aquests objectius estan en línia amb el tercer objectiu de l’ODS, ja que el nostre objectiu general del projecte és reduir la mortalitat per T1D mitjançant una millor prevenció i tractament de la malaltia.